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邁維速遞｜1月，最值得看的8篇代謝組學(xué)高分文獻！

邁維代謝

2023.2.07

導(dǎo)讀目錄 ● January

?Microbiome｜腸道微生物代謝產(chǎn)物熊脫氧膽酸通過促進腸道M2型巨噬細(xì)胞極化緩解低出生重仔豬結(jié)腸炎癥

?Adv Sci｜煙酰胺單核苷酸改善睡眠剝奪誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)并恢復(fù)定植抵抗腸道感染

?Signal Transduct Target Ther｜代謝組學(xué)在尿石癥中的應(yīng)用:琥珀酸鹽的發(fā)現(xiàn)和使用

?Circulation Research｜揭示腸道菌改善動脈僵硬度的作用及其機制

?Mol Psychiatry｜抑郁癥狀的血漿脂質(zhì)組譜:一項美國印第安人大樣本的縱向研究

?Nat Commun｜西式飲食通過腸菌代謝物促脂肪肝的新機制

?Blood｜來自年輕小鼠的糞便微生物群移植通過抑制炎癥使衰老的造血干細(xì)胞恢復(fù)活力

?Gut｜腸道菌群或有望助力妊娠期糖尿病的早期診斷

附錄：

8篇文獻原文獲取在本公眾號對話框發(fā)送“1月文獻包”，即可彈出下載鏈接。

Microbiome｜腸道微生物代謝產(chǎn)物熊脫氧膽酸通過促進腸道M2型巨噬細(xì)胞極化緩解低出生重仔豬結(jié)腸炎癥

在養(yǎng)豬生產(chǎn)中，宮內(nèi)生長受限（IUGR）豬的發(fā)生率高達20%，其導(dǎo)致仔豬出生重低以及繼發(fā)的哺乳期高死亡率和全期低生長性能，是養(yǎng)豬業(yè)目前存在的突出問題之一。前期的研究結(jié)果顯示，IUGR導(dǎo)致的仔豬低出生體重（LBW）與出生后腸道炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。然而，關(guān)于LBW導(dǎo)致腸道炎癥發(fā)生發(fā)展的分子機制尚不清楚。為此，本研究綜合運用靶標(biāo)膽汁酸代謝組和微生物組學(xué)技術(shù)、糞菌移植和巨噬細(xì)胞清除等研究手段，探究了膽汁酸（BAs）在LBW新生仔豬誘導(dǎo)腸道炎癥中的介導(dǎo)作用及其分子機制。

研究結(jié)果顯示，LBW和正常出生體重新生仔豬的糞便微生物組和BAs分布均存在顯著性差異，特別是熊脫氧膽酸（UDCA）在LBW仔豬腸道中顯著降低，并伴隨著與UDCA合成相關(guān)菌群的豐度降低，如7α-羥基類固醇脫氫酶（7α-HSDH）和7β-羥基類固醇脫氫酶（7β-HSDH）（這些微生物能夠?qū)⒛c道中的鵝脫氧膽酸CDCA轉(zhuǎn)化為UDCA）。進一步將LBW新生仔豬的糞菌移植到抗生素清菌后的小鼠體內(nèi)，可導(dǎo)致受體鼠腸道炎癥增強、腸道中UDCA含量降低、7α-HSDH和7β-HSDH相關(guān)膽汁酸代謝菌的豐度降低。重要的是，口服UDCA可通過促進巨噬細(xì)胞向M2型極化從而顯著緩解LBW仔豬、LBW-FMT受體小鼠和結(jié)腸炎造模小鼠的腸道炎癥。在分子機制上，UDCA是通過與BAs受體法尼醇受體（FXR）結(jié)合、抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB信號通路的活化，從而減少腸道炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

這些發(fā)現(xiàn)建立了LBW仔豬腸道炎癥與腸道微生態(tài)失調(diào)，尤其是膽汁酸代謝異常之間的因果關(guān)系，并從巨噬細(xì)胞分型調(diào)控的角度揭示了關(guān)鍵膽汁酸分子UDCA的作用機制，為通過靶向腸道微生物和膽汁酸代謝調(diào)控、改善LBW新生仔豬乃至新生嬰兒的腸道健康的營養(yǎng)干預(yù)措施提供了理論依據(jù)。

參考文獻

Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid alleviates low birth weight-induced colonic inflammation by enhancing M2 macrophage polarization.

Adv Sci｜煙酰胺單核苷酸改善睡眠剝奪誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)并恢復(fù)定植抵抗腸道感染

腸道微生物介導(dǎo)的定植抗性（CR）是保護宿主免受腸道感染的關(guān)鍵。睡眠剝奪（SD）是導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)紊亂的重要因素。然而，SD是否以及如何影響宿主CR仍在很大程度上是未知的。

本研究綜合應(yīng)用了16S微生物組以及代謝組等研究手段進行探究，發(fā)現(xiàn)SD會損害小鼠腸道CR，而補充煙酰胺單核苷酸（NMN）則能恢復(fù)CR。微生物多樣性和代謝組學(xué)分析表明，SD處理小鼠的腸道微生物群和代謝物譜高度定型，而NMN則重新編程了這些差異。

具體來說，SD小鼠腸道微生物群的改變進一步導(dǎo)致了次生膽汁酸池的紊亂，并伴隨著脫氧膽酸（DCA）的減少。相反，補充NMN重新獲得了DCA的潛在益處，DCA與參與初級膽汁酸代謝通量的特定腸道微生物群有關(guān)。在動物感染模型中，當(dāng)DCA單獨使用或與抗生素聯(lián)合使用時，可有效地預(yù)防和治療細(xì)菌感染。在機制上，DCA單獨破壞膜的通透性，加重氧化損傷，從而減少腸道病原體負(fù)擔(dān)。同時，外源性DCA促進抗生素的積累，破壞氧化-抗氧化系統(tǒng)，從而增強抗生素的療效?？傊?，這項研究強調(diào)了腸道微生物群和膽汁酸代謝在維持腸道CR中的重要作用。

參考文獻

Nicotinamide Mononucleotide Ameliorates Sleep Deprivation-Induced Gut Microbiota Dysbiosis and Restores Colonization Resistance against Intestinal Infections.

Signal Transduct Target Ther｜代謝組學(xué)在尿石癥中的應(yīng)用:琥珀酸鹽的發(fā)現(xiàn)和使用

尿石癥是一種比較典型的泌尿系統(tǒng)疾病，近幾十年來在世界范圍內(nèi)的患病率持續(xù)上升。尿路結(jié)石被定義為伴有癥狀性結(jié)石事件的慢性代謝紊亂。研究表明，草酸鈣一水合物(COM)在結(jié)石形成過程中的發(fā)生受晶體生長調(diào)節(jié)劑的調(diào)控。盡管結(jié)晶抑制劑幾十年來一直被認(rèn)為是一種治療方式，但在發(fā)現(xiàn)干預(yù)結(jié)石疾病的有效調(diào)節(jié)劑方面僅取得了有限的進展。

該研究通過對代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的深入挖掘和分析，篩選出了5種差異代謝產(chǎn)物。通過密度泛函理論研究和體結(jié)晶研究，該研究發(fā)現(xiàn)其中3種化合物(水楊酸、龍膽酸和琥珀酸鹽)能有效抑制體外成核。因此，該研究用EG誘導(dǎo)的大鼠腎結(jié)石模型評估了抑制劑的影響。值得注意的是，琥珀酸鹽在三羧酸循環(huán)中起關(guān)鍵作用，可以減少模型中的腎鈣沉積和損傷。轉(zhuǎn)錄組分析進一步表明琥珀酸鹽的保護作用主要是通過抗炎、抑制細(xì)胞粘附和成骨分化來實現(xiàn)的。這些結(jié)果表明琥珀酸鹽可能為治療尿路結(jié)石提供了一種新的選擇。

參考文獻

Application of metabolomics in urolithiasis: the discovery and usage of succinate.

Circulation Research｜揭示腸道菌改善動脈僵硬度的作用及其機制

近年來，人群及動物研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成及其代謝功能的改變與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。TwinsUK研究結(jié)果提示，腸道菌群豐度與動脈僵硬度（AS）呈顯著負(fù)相關(guān)，菌群特征能夠解釋約8% AS水平變異度，提示腸道菌群可能是AS增加早期防治潛在干預(yù)靶標(biāo)。然而，調(diào)節(jié)AS水平的具體菌種及其作用機制至今尚不清楚。

本研究對動脈僵硬度升高的參與者和未服用藥物的正常對照組的年齡和性別進行匹配。采用宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)整合，比較兩組微生物組成和代謝能力。隨后，采用AngII（血管緊張素II）誘導(dǎo)的人源化小鼠模型來評價黃酮素（F. plautii）及其主要效應(yīng)順式烏頭酸的保護作用。

人類糞便宏基因組測序顯示，正常對照中真菌的豐度和中心度顯著較高，而在動脈硬化程度升高的受試者的微生物群落中則不存在。此外，血壓僅介導(dǎo)了脾對低動脈硬化的部分影響。正常對照組的微生物組表現(xiàn)出糖酵解和多糖降解能力的增強，而那些動脈硬化程度增加的受試者的特征是脂肪酸和芳香族氨基酸的生物合成增加。代謝組學(xué)分析進一步表明，順式烏頭酸的增加是真菌對動脈硬化保護作用的主要效應(yīng)因素。F. plautii及其關(guān)鍵效應(yīng)分子通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）活性、減少彈性纖維蛋白斷裂以及降低血管局部炎癥激活的方式降低AS水平，延緩動脈僵硬進展。

綜上所述，該研究通過人群分析結(jié)合動物驗證，建立了菌群代謝紊亂與AS升高之間的因果關(guān)聯(lián)，揭示了F. plautii通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性延緩AS升高的作用機理。這些發(fā)現(xiàn)提示F. plautii可能成為促進血管健康的新型益生菌，為從菌群代謝調(diào)控的角度防治心血管疾病提供了新思路和新策略。

參考文獻

Flavonifractor plautii Protects Against Elevated Arterial Stiffness

Mol Psychiatry｜抑郁癥的血漿脂質(zhì)組譜:一項美國印第安人大樣本的縱向研究

血脂異常與抑郁癥相關(guān)，但與抑郁癥相關(guān)的單個脂質(zhì)種類仍不清楚。脂質(zhì)代謝和抑郁癥發(fā)展之間的時間關(guān)系也有待確定。該研究搜集了來自1978年的3721份美國印第安人的空腹血漿樣本，他們參加了兩次檢查（2001-2003年，2006-2009年，平均~間隔5.5年）。采用非靶向（LC-MS）重復(fù)測定血漿脂質(zhì)。研究人員使用包含20個項目的抑郁癥流行病學(xué)研究中心（CES-D）對抑郁癥狀進行了評估。有抑郁風(fēng)險的參與者被定義為CES-D總評分≥16。廣義估計方程(GEE)用于檢測脂質(zhì)種類與偶發(fā)或流行性抑郁癥的關(guān)系，并對協(xié)變量進行調(diào)整。血脂變化和抑郁癥狀變化之間的聯(lián)系還根據(jù)基線血脂進行了調(diào)整。

研究發(fā)現(xiàn)較低水平的鞘磷脂和甘油磷脂以及較高水平的溶血磷脂與偶發(fā)和/或普遍的抑郁癥顯著相關(guān)。鞘磷脂、甘油磷脂、酰基肉毒堿、脂肪酸和三酰基甘油的變化與抑郁癥狀和其他身心特征的變化相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)了與抑郁癥風(fēng)險相關(guān)的不同脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。觀察到的脂質(zhì)代謝變化可能通過增加酸性鞘磷脂酶和磷脂酶A2的活性、干擾神經(jīng)遞質(zhì)和膜信號傳導(dǎo)、增強炎癥、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化和/或影響脂滴中的能量儲存或膜形成來影響抑郁癥。這些發(fā)現(xiàn)闡明了血脂異?？赡軐?dǎo)致抑郁癥的機制，并為開發(fā)抑郁癥的預(yù)防和治療干預(yù)措施中靶向脂質(zhì)代謝提供了初步證據(jù)。

參考文獻

Plasma lipidomic profile of depressive symptoms: a longitudinal study in a large sample of community-dwelling American Indians in the strong heart study.

Nat Commun｜西式飲食通過腸菌代謝物促脂肪肝的新機制

西式飲食和腸道菌群相互作用產(chǎn)生的代謝物有助于非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展，但涉及的細(xì)菌和代謝物以及潛在的機制尚不清楚。

本研究①利用低膽堿、高脂肪和高糖飲食（CL-HFS）構(gòu)建具有人類疾病特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型，小鼠表現(xiàn)出肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化；廣譜抗生素處理對CL-HFS誘導(dǎo)的NASH有預(yù)防和治療作用，與腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝組的改變有關(guān)；③ 結(jié)合公開數(shù)據(jù)庫和小鼠實驗，確定Blautia producta菌和2-油酰甘油介導(dǎo)了CL-HFS誘導(dǎo)的NASH；④ 機制上，2-油酰甘油激活GPR-119及TAK1/NF-κB/TGF-β1信號通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的激活而促進NASH。

本研究揭示了腸道中Blautia producta菌以及腸菌代謝物2-油酰甘油介導(dǎo)了西式飲食誘發(fā)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并揭示其分子和細(xì)胞層面的發(fā)病機制，為開發(fā)基于微生物組/代謝物的NASH治療新策略提供了靶點。

參考文獻

Western diet contributes to the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis in male mice via remodeling gut microbiota and increasing production of 2-oleoylglycerol.

Blood｜來自年輕小鼠的糞便微生物群移植通過抑制炎癥使衰老的造血干細(xì)胞恢復(fù)活力

造血干細(xì)胞(HSC)老化伴隨造血重建功能障礙，包括再生和植入能力的喪失、骨髓分化傾向和造血惡性腫瘤風(fēng)險的升高。腸道菌群是宿主健康和免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，最近有報道稱其影響造血。然而，目前闡明腸道微生物組對衰老造血有直接影響的經(jīng)驗證據(jù)有限。

本研究從年輕小鼠到老年小鼠進行糞便菌群移植(FMT)，觀察到老年受體小鼠淋巴細(xì)胞分化顯著增加，骨髓分化顯著減少。此外，來自年輕小鼠的FMT 使衰老的造血干細(xì)胞恢復(fù)活力，增強了短期和長期造血再生能力。

在機制上，單細(xì)胞RNA 測序揭示了幼鼠FMT 在衰老過程中減輕炎癥信號，上調(diào)FoxO 信號通路，促進造血干細(xì)胞淋巴樣分化。最后，整合微生物組和代謝組分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT重塑了腸道菌群的構(gòu)建和代謝產(chǎn)物景觀，Lachnospiraceae和色氨酸相關(guān)代謝產(chǎn)物促進了造血功能的恢復(fù)，并使衰老的造血干細(xì)胞恢復(fù)活力?？傊?，該研究強調(diào)了腸道菌群在HSC 衰老中的首要重要性，并為與衰老相關(guān)的血液疾病的治療策略提供了見解。

參考文獻

Fecal microbiota transplantation from young mice rejuvenates aged hematopoietic stem cells by suppressing inflammation.

Gut｜腸道菌群或有望助力妊娠期糖尿病的早期診斷

全世界約有10%的孕婦被診斷患有妊娠期糖尿?。℅DM），嚴(yán)重影響母親和胎兒（新生兒）的健康，增加流產(chǎn)風(fēng)險。對GDM進行早期診斷和適當(dāng)干預(yù)，可有效降低GDM及其并發(fā)癥的危害，但目前尚缺少在妊娠前期檢測GDM的生物標(biāo)志物。

該研究中，以色列巴伊蘭大學(xué)研究人員對394名婦女懷孕前三個月的腸道菌群、代謝組和炎癥標(biāo)志物進行分析；發(fā)現(xiàn)①后期確診妊娠期糖尿?。℅DM）的婦女中，血清的促炎癥細(xì)胞因子IL-6水平升高，糞便短鏈脂肪酸減少，富含苯丙氨酸、丙氨酸和酪氨酸的短肽水平較低，菌群改變；②糞菌移植實驗證實，GDM相關(guān)的菌群組成差異驅(qū)動IL-6水平升高和胰島素抵抗；③根據(jù)孕期前三個月的臨床、菌群和炎癥標(biāo)志物，使用機器學(xué)習(xí)預(yù)測GDM準(zhǔn)確率高；④IL-6和菌群可作為潛在標(biāo)志物用于早期診斷GDM。

小結(jié)：本研究通過進行孕婦大型前瞻性隊列分析和小鼠糞菌移植實驗，發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)引起的炎癥與GDM的發(fā)生相關(guān)，并開發(fā)了基于妊娠前三個月的臨床、菌群和驗證標(biāo)志物預(yù)測GDM的方法，為實現(xiàn)GDM的早期診斷提供了新的可能。